التحضير والنشاط الحيوي لبينزوكومارينات جديدة معوضة في الموقع 4
Synthesis and Bioactivity of New 4-Functionalized Benzocoumarins
- الباحث
- سارة فراس جاسم
- المشرف
- ياسر فخري مصطفى
- الجامعة
- جامعة الموصل
- الكلية / القسم
- كلية الصيدلة / الصيدلة
- الشهادة
- ماجستير
- السنة
- 2022
- لغة الرسالة
- انكليزي
- الكلمات المفتاحية
- Benzocoumarins ; Organic Synthesis ; Bioactivity ; Naphthalene Derivatives
الملخص
في الأوراق العلمية، هناك مجموعة ضخمة من المركبات التي تم تحضيرها باستخدام تفاعلات ومنهجيات مختلفة. ومع cell فإن أهمية غالبية هذه المركبات في الوجود البشري لا تزال أقل من المفاهيم المتقدمة. لمواجهة هذا التحدي؛ تم استخدام مركب جديد قائم على النفثالين لتخليق سلسلة Bade من مشتقات بينزو[ج]الكومارين ثلاثية التعويضء وتم استكشاف أنشصطتها البيولوجية المتنوعة. أنهى هذا البحث تقريبًا الملفات الدوائية لهذه البينزو[ج]الكومارينات، موضحًا فعالياتها العلاجية وتوجيه المحاولات المستقبلية تضمنت الإستراتيجية التركيبية المستخدمة في هذا البحث للوصول إلى الهدف الخطوات المتسلسلة التالية: في البداية، تم تحضير مركب جديد قائم على النفثالين، -كلورو-5-ميثوكسي نافثالين-؟-اول، والمختصر ك ،SFO من 5-امينو--كلورو نافثالين-؟-اول عن طريق تطبيق تفاعل الأستبدال المحب للنواة العطري. بعد culls تم تكثيف SFO مع حامض الأسيتون ثنائي الكربوكسيل عبر مسارين يعتمدان على تفاعل بيجمان لإعداد مشتق بينزو[ج]الكومارين الجديد ثلاثي التعويضء والمختصر ك SFL أخيرّاء في وجود كلوريد الثيونيل، تم إقران المشتق الأخير بمشتقات مختلفة قائمة على الفينول المعوض في الموقع ؟ لتوفير السلسلة المستهدفة المكونة من ستة مشتقات قائمة على البينزو[ج]كومارين المعوضة بأستر في الموقع (؛)، والمختصرة ك SF2-SF7 تم توضيح الهياكل الكيميائية لمركب SFO القائم على النفثالين ومشتقات بينزو[ج]الكومارين SF1- 7 كما هو موضح أدناهء باستخدام تقنيات طيفية معروفة clase والتي تضمنت الأشعة تحت الحمراء والرنين النووي المغناطيسي للبروتون والرنين النووي المغناطيسي للكاربون. COOH Cl OH Cl 0 0 SFO SF1 مس )4ه H3CO 35 0 Ce oon معن So 02 6 كي 3 So 02 6 SF3 0 عر 26 H3CO 5 0 مين cl 02 So See 8 So 02 6 SF5 0 ps meee Lon Cl 02 “Oo ° eee 0 Cl 02 So SF7 بأستخدام متنبئ ،PreADMET وهو خادم مجاني 7100 عبر الإنترنت، تم Glas الحرائك الدوائية وخصائص تشابه الدواء لمشتقات بينزو[ج]الكومارين 581-587 المحضرة عن طريق المحاكاة بالحاسوبء ومقارنتها بتلك الخاصة GS pally الأصل SFO القائم على النفثالين. تم تقييم الأنشطة البيولوجية في المختبر لمشتقات بينزو[ج]الكومارين 581-557 المحضرة ومقارنتها مع تلك الموجودة في المركب الأصل SFO القائم على النفثالين. تضمنت هذه الأنشطة الخصائص السامة للخلايا والمضادة للأكسدة والمضادة Stull 5( والمضادة للميكروبات. تم فحص النشاط الأولي المضاد للسرطان باستخدام الأختبار المستشعر المعتمد على MITT ضد ستة خطوط خلوية مشتقة من السرطان. تضمن الأخير السرطان الغدي في المبيض القوقازي، سرطان Bie الرحم الظهاريء سرطان الخلايا الحرشفية المريئي الآسيوي ccs pall سرطان الغدة الثديية في الفئران، سرطان الخاليا الحرشفية العنقي المرتبط بفيروس الورم الحليمي البشريء و سرطان التدي القوقازي. أيضاء تم تقييم السلامة الخلوية من خلال استخدام نفس الأختبار على خط الخلية الطبيعي المسمى خلايا البروستاتا الظهارية البشرية الطبيعية. تم استخدام قدرة المركبات المحضرة على احتجاز الجذور الحرة ل 73١7 ثنائي فينيل-١-بيكريل هيدرازيل والهيدروكسيل لتقييم النشاط المضاد للأكسدة، Lain تم استخدام قدرتهم على قمع انزيمات الخميرة Lal جلوكوزيداز وانزيمات الخنازير all أميليز لتقييم النشاط المضاد لمرض المُكّري. تم تقييم الأنشطة المضادة للميكروبات عن طريق اختبار تخفيف المرق ضد الميكروبات المسببة للأمراض. تضمنت هذه الميكروبات ستة بكتيريا هوائية سالبة الجرام تسمى الكلبسيلا الرئوية، المستدمية النزلية، الإشريكية القولونية، AGH Als pelt التبِيغِيلَّة الرُحارِيّة: AGG, الرَنْجِارِيَّة بالإضافة إلى أربع بكتيريا لاهوائية Gad العصوانية agi المِطَبِيّةُ Gable) المغزلية المنخّرة، والبريفوتيلا Ags) واثنين من الفطريات تدعى المبيضات البيضاء و الرشاشية السوداء. تم فحص التأثير غير الضار تجاه النبيت الطبيعي باستخدام اختبار تخفيف المرق على نموذج بكتيريا غير مسببة للأمراض تسمى الإشريكية القولونية (BAA-1427) أظهرت نتائج دراسة المحاكاة بالحاسوب أن معظم المركبات المحضرة لها حركيات دوائية نظرية وخصائص تشابه الدواء مناسبة تجعلها تعطى عن طريق الفم. cA لديهم فرصة للوصول إلى السوق بسبب معدلات التناقص المنخفضة خلال تطوير الأدوية والتجارب السريرية. أظهرت النتائج التي تم الحصول عليها من فحص النشاط المضاد للسرطان أن مشتق SFA المفلور كان له أقوى نشاط مضاد للسرطان والأوسع نطاقًا مقارنة بالمركبات المحضرة الأخرىء مع قيم التركيز النصف مثبط الأقصى مقاربة من المعيارء خاصة ضد خلايا سرطان الثدي القوقازي و خلايا سرطان عنق الرحم الظهاري. من حيث السلامة الخلوية، كانت المركبات المحضرة أكثر GLA من المعيار. حيث كان للمشتق المفلور 554 أعلى سجل أمان فيما بينها. كشف مسح النشاط المضاد للأكسدة أن GS yall الأصل SFO القائم على النفثالين كان له أقوى تأثير محاصر على الجذور الحرة ل SUEY فينيل-١ -بيكريل هيدرازيل والهيدروكسيل بالمقارنة مع بينزو[ج]الكومارينات المحضرة؛ مع فعالية مكافئة تقريبًا للمعيار. أظهرت نتائج الكشف عن النشاط المضاد لمرض gS أن مشتق بينزو[ج]الكومارين 552 كان له أعلى تأثير قمع مقابل انزيمات الخميرة ألفا جلوكوزيداز وانزيمات الخنازير ألفا أميليز مقارنة بالمركبات المحضرة الأخرىء مع فعالية مرتبطة بالمعيار. كشفت النتائج التي تم جمعها من تقييم الأنشطة المضادة للميكروبات عدة نقاط مثيرة للاهتمام. أولاًء كان للمشتق المكلور 555 أعلى نشاط مضاد للبكتيريا من بين GUS yall المحضرة الأخرى تجاه جميع السلالات البكتيرية الهوائية سالبة al yall المسببة للأمراض المختبرة. GE أظهرت المركبات المحضرة مستوى تأثير غير ضار أعلى لنموذج البكتيريا الهوائية غير الممرضة سالبة الجرام المختبرة مقارنة بالمعيار. حيث حصلت مشتقات بينزو [ج]الكومارينات 551 و 555 على أعلى تصنيف للتأثير غير المؤذي. HE كان لمشتق بينزو[ج]الكومارين 552 أعلى نشاط مضاد للبكتيريا من بين المركبات المحضرة الأخرى تجاه جميع السلالات البكتيرية اللاهوائية المسببة للأمراض المختبرة. أخيرّاء كان لحوالي نصف US yall المحضرة نشاط مضاد للفطريات ممتاز تجاه السلالاتين الفطريتين المسببتين للأمراض المختبرتين، متفوقة بذلك على ،lea! وكان مشتق بينزو[ج]الكومارين 551 هو الأفضل من بينها. وبالتالي، فإن تعددية الأنشطة البيولوجية لمركباتنا الجديدة قد تسلط الضوء على استكشاف عوامل جديدة مضادة للسرطان ومضدداة للأكسدة ومضادة cg Shull و مضادة للبكتيريا وللفطريات. غالبية مركباتنا يمكن تصنيفها على أنها قوالب موفقة لتصميم وتطوير أدوية مبتكرة فعالة ذات سمية منخفضة.
Abstract
In scientific papers, there is a mass of compounds that have been synthesized using different reactions and methodologies. However, the relevance of the majority of these compounds in human existence remains below the advanced concepts. To address this challenge, a novel naphthalene-based compound was used to synthesize a novel series of tri-functionalized benzo[g]coumarin derivatives, and their diverse biological activities were explored. This research has nearly completed the pharmacological profiles of these benzo[g]coumarins, clarifying their therapeutic actions and guiding future attempts to optimize them. The synthetic strategy used in this research to reach the target involved the following sequential steps: In the beginning, a novel naphthalene-based compound, 7-chloro-6-methoxynaphthalen-2-ol, abbreviated as SF0, was synthesized from 6- amino-7-chloronaphthalen-2-ol by applying an aromatic nucleophilic substitution reaction. After that, SF0 was condensed with acetone dicarboxylic acid via two entries based on the Pechmann reaction to prepare a novel tri-functionalized benzo[g]coumarin derivative, abbreviated as SF1. Finally, in the presence of thionyl chloride, the latter derivative was coupled with different para-substituted phenolic-based derivatives to afford the target series of six novel benzo[g]coumarin-based 4-esterified derivatives, abbreviated as SF2-SF7. The chemical structures of the prepared naphthalene-based compound SF0 and benzo[g]coumarin derivatives SF1-SF7, as shown below, were elucidated by using well-known spectral techniques, which included FTIR, 1H-NMR, and 13C- NMR. Using the PreADMET predictor, a 100%-free online server, the pharmacokinetics and drug-likeness properties of the prepared benzo[g]coumarin derivatives SF1-SF7 were calculated in silico and compared to those of the precursor naphthalene-based compound SF0. The biological activities of the prepared benzo[g]coumarin derivatives SF1- SF7 were evaluated in vitro and compared to those of the precursor naphthalene- based compound SF0. These activities included cytotoxic, antioxidative, antidiabetic, and antimicrobial properties. The preliminary anticancer activity was screened utilizing an MTT- dependent sensor assay against six cancer-derived cell lines. The latter involved SK-OV-3, HeLa, KYSE-30, AMN3, SKG, and MCF-7 cells. The cytosafety was also assessed by employing the same assay on a normal-cell line, RWPE-1. The ability to trap DPPH and hydroxyl free radicals of the prepared compounds was used to assess antioxidative activity, while their ability to suppress yeast α-glucosidase and porcine α-amylase enzymes was used to assess anti- diabetic activity. The antimicrobial activities were evaluated by a broth microdilution assay against pathogenic microbes. They were six aerobic gram-negative bacteria named K. pneumonia, H. influenzae, E. coli, S. typhi, S. dysenteriae, and P. aeruginosa, as well as four anaerobic bacteria named B. fragilis, C. perfringens, F. necrophorum, and P. melaninogenica, and two fungi named C. albicans and A. niger. The harmless influence towards normal flora was checked using a broth microdilution assay on a non-pathogenic bacterium model named E. coli (BAA-1427). The outcomes of the in silico study revealed that most of the prepared compounds had suitable theoretical pharmacokinetics and drug-likeness properties as orally administrated applicants. Therefore, they have an opportunity to reach the market due to low attrition rates throughout drug development and clinical trials. The results obtained from screening the anticancer activity revealed that the fluorinated derivative SF4 had the most potent and broad anticancer activity when compared to other prepared compounds, with IC50 values close to standard, particularly against MCF-7 and HeLa cell lines. In terms of cytosafety, the synthesized compounds were identified to be safer than the standard. Among them, the fluorinated derivative SF4 had the highest safety record. The antioxidative activity scan revealed that the precursor naphthalene- based compound SF0 had the strongest uptake effect on DPPH and hydroxyl free radicals, particularly in comparison to the prepared benzo[g]coumarins, with an efficacy roughly equivalent to the standard. The results of detecting antidiabetic activity revealed that the benzo[g]coumarin derivative SF2 had the highest suppressing effect versus yeast α-glucosidase and porcine α-amylase enzymes compared to the other synthesized compounds, with a potency related to the standard. The outcomes collected from evaluating the antimicrobial activities revealed several interesting points. Firstly, the chlorinated-derivative SF5 had the highest antibacterial activity among other prepared compounds towards all the tested pathogenic aerobic gram-negative bacterial strains. Secondly, the synthesized compounds showed a higher harmless influence level for the tested non-pathogenic aerobic gram-negative bacterium model when compared to the standard. The benzo[g]coumarin derivatives SF1 and SF5 received the highest harmless influence rating. Thirdly, the benzo[g]coumarin derivative SF2 had the highest antibacterial activity among other prepared compounds towards all the tested pathogenic anaerobic bacterial strains. Finally, around half of the prepared compounds had excellent antifungal activity towards both tested pathogenic fungal strains, outperforming the standard, with the benzo[g]coumarin derivative SF1 being the best among them. Consequently, the pluralism of the biological activities of our novel compounds may put a spotlight on exploring new anticancer, antioxidative, antidiabetic, antibacterial, and antifungal agents. The majority of our compounds can be classified as fortunate frameworks for designing and developing innovative, effective medicines with low toxicity.
طلب نسخة من الملف
الملفات غير منشورة على الموقع. اترك بياناتك وسيتواصل معك موظفو قسم الشؤون الثقافية والفنون لإرسال النسخة مجاناً.